Poursuivant son engagement aux côtés de France Alzheimer et maladies apparentées depuis 2017, Entrepreneurs & Go a contribué au financement d’un programme de recherche médicale dans le cadre des aides individuelles aux jeunes chercheurs mises en place par l’association. La nouvelle génération de médecins et de chercheurs, étudiants en Master 2 et doctorants, est ainsi soutenue et encouragée.
Avec 10 millions de nouveaux cas identifiés chaque année dans le monde, la maladie d’Alzheimer est la cause la plus fréquente de démence chez le sujet âgé. Bien que de plus en plus de mécanismes sous-jacents soient décelés, les propositions thérapeutiques demeurent à l’heure actuelle une prise en charge des manifestations symptomatiques ainsi que des actions de prévention. La perte progressive de la mémoire et de l’autonomie des patients qui en sont atteints reste inéluctable.
Cependant, les études récentes suggèrent que les changements au niveau du cerveau qui entraînent le déclenchement de la maladie d’Alzheimer apparaissent de nombreuses années avant les premiers symptômes. Aussi, les interventions à un stade précoce pourraient retarder ou arrêter sa progression.
Une de ces modifications précoces est la perte de l’équilibre entre les processus qui augmentent et ceux qui diminuent l’activité des neurones.
Manifestations épileptiques et sommeil paradoxal
Chez les modèles animaux de la maladie d’Alzheimer, ce déséquilibre entraîne une forme particulière d’épilepsie qui passe le plus souvent inaperçue et qui est exacerbée pendant le sommeil – dont chaque étape est essentielle pour la formation des souvenirs sur le long terme. Ainsi, cette épilepsie pourrait interférer avec la consolidation de la mémoire, contribuant aux symptômes bien connus de cette pathologie insidieuse. De plus, les mécanismes sous-jacents de cette forme d’épilepsie paraissent d’autant plus essentiels à explorer car elle apparait – en tout cas chez les modèles animaux – pendant le sommeil paradoxal, un stade où ce type d’activité épileptique est extrêmement rare chez les patients épileptiques qui n’ont pas la maladie d’Alzheimer. Ainsi, cette épilepsie pourrait présenter des particularités quant à ses causes mais aussi à ses conséquences sur le fonctionnement du cerveau chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer.
Partant de ce constat, le programme de recherche clinique « Etude translationnelle des mécanismes et des conséquences de l’activité épileptiforme dans la maladie d’Alzheimer » vise à évaluer l’incidence et les conséquences des événements épileptiques au cours du sommeil chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Il est conduit par Mme Anna B. SZABO, doctorante en 4ème année dans deux laboratoires toulousains affiliés au CNRS et à l’Université Paul Sabatier : le Centre de Recherches sur la Cognition Animale (UMR 5169) et le Centre de Recherche Cerveau & Cognition (UMR 5549).
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INTERVIEW : 3 questions à Mme Anna B. SZABO
Pour mieux comprendre, quel est le cadre de recherche de l’étude que vous conduisez ?
Le projet clinique EREMAD est un projet collaboratif entre plusieurs équipes de recherche Toulousains (Centre de Recherche Cerveau et Cognition, Centre de Recherche sur la Cognition Animale, Toulouse Neuroimaging Center), Centre d’Investigation Clinique du CHU de Toulouse) et plusieurs unités hospitalières situées au CHU (Explorations électrophysiologiques cérébrales, épilepsie et sommeil ; Mouvements anormaux et cognition). Nous avons commencé l’inclusion des participants en 2019 et celle-ci continuera jusqu’en automne 2022. La cohorte étudiée dans le cadre du projet se compose des patients entre 50 et 90 ans qui sont dans le stade débutant de la maladie d’Alzheimer et d’un groupe contrôle des personnes de même âge qui ne sont pas atteints par cette pathologie ; le projet divisé en trois parties, chacune se déroulant toutes sur le site du CHU de Toulouse. Afin d’étudier nos questions de recherche le plus rigoureusement possible, une vaste panoplie d’examens est effectuée durant ces 3 visites, incluant un IRM cérébral, un examen du sommeil complet, un bilan neuropsychologique détaillé et des tests génétiques. Ceci est complété par un retour des résultats et une prise en charge médicale si besoin.
A ce stade d’avancée du programme, des hypothèses médicales sont-elles connues ?
Les hypothèses autour desquelles ce projet clinique est construit sont basées sur les études précédentes sur ce sujet, réalisées essentiellement à San Francisco, Boston Budapest et, bien sûr, à Toulouse. Nous savons que l’épilepsie est présente chez certains patients atteints par la maladie d’Alzheimer, mais pas chez tous. La proportion de patients atteints de la maladie d’Alzheimer présentant de l’épilepsie est très variable d’une étude à l’autre (de 2 à 64% !) et ces discordances pourraient provenir de la survenue de cette épilepsie pendant le sommeil, et particulièrement lors du sommeil paradoxal si l’on en croit nos résultats chez les souris modèles de la maladie. Notre objectif est de clarifier ce point, grâce à des méthodes rigoureuses et adaptées et à l’inclusion de patients en début de maladie chez qui il est plus facile d’étudier le sommeil.
« Ce travail a permis de montrer le rôle de la noradrénaline dans la survenue de l’épilepsie »
De plus, nos hypothèses sont également aiguillées par les études précliniques utilisant des souris modèles animaux de la maladie d’Alzheimer. Ces études, auxquelles j’ai aussi eu l’occasion de participer lors de ma thèse au Centre de Recherche sur la Cognition Animale de Toulouse visent à continuer d’explorer les mécanismes cellulaires et moléculaires qui pourraient permettre d’affiner les hypothèses des études cliniques dans l’avenir. Ce travail a permis de montrer le rôle de la noradrénaline dans la survenue de l’épilepsie chez les souris modèles de la maladie d’Alzheimer. Il s’agit d’une substance qui est plus connue pour ses effets dans la réponse aux situations de stress, mais qui est également très impliquée dans la régulation du sommeil. Surtout, il s’agit d’une molécule dont la régulation est perturbée très précocement dans la maladie d’Alzheimer et qui peut être la cible de traitements médicamenteux existants. Nous espérons que ces nouveaux résultats trouveront l’occasion d’être testés dans les études cliniques à l’avenir.
Ces constats peuvent-ils permettre d’envisager des actions curatives ou de prévention ?
Notre objectif actuel est de déterminer la proportion de patients avec une maladie d’Alzheimer qui présentent cette épilepsie, de mieux comprendre sa relation avec le sommeil et de documenter une éventuelle relation avec les déficits cognitifs. Dans l’immédiat, comme nous confirmons l’incidence plus élevée de l’épilepsie chez les patients atteints par la maladie d’Alzheimer, nos résultats inciteront les cliniciens des centres mémoire à plus de vigilance concernant la recherche d’activités épileptiques pendant le sommeil. Comme cette épilepsie peut être soignée, notre étude contribuera à améliorer la prise en charge de ces patients. Nous le faisons d’ores et déjà pour les malades participants à l’étude qui montrent de l’épilepsie et seront désormais suivis médicalement pour cet aspect de leur maladie.
« Le traitement de l’épilepsie pourrait éventuellement permettre de ralentir la progression de la maladie d’Alzheimer »
En théorie, l’épilepsie pendant le sommeil peut participer aux troubles mnésiques caractéristiques de la maladie d’Alzheimer et il existe des traitements contre l’épilepsie. Il semble que les patients épileptiques montreraient une évolution de la maladie d’Alzheimer bien plus rapide que les patients qui n’ont pas d’anomalies épileptiques. Des études toutes récentes démontrent également que le traitement de l’épilepsie pourrait éventuellement permettre de ralentir la progression de la maladie d’Alzheimer. Même si des études supplémentaires seront nécessaires pour solidifier ces résultats, ils paraissent tout de même prometteurs et pourraient apporter une vraie amélioration dans la prise en charge de la maladie d’Alzheimer dans l’avenir. Notre étude ne permettra pas de tester directement cette hypothèse. Mais comme nous connaitrons mieux l’incidence de l’épilepsie dans la maladie d’Alzheimer et son impact sur la mémoire des malades, nous fournirons peut-être les arguments nécessaires pour lancer d’autres études dans ce but, aussi bien chez les patients que chez les souris modèles de la maladie.